DAXX : le gardien de notre patrimoine génétique

De nouvelles révélations sur l’instabilité chromosomique ouvrent la voie à des thérapies ciblées contre le cancer

• Réparation de l’ADN et Chimiorésistance
• Cancer

Une étude récente dirigée par le Dr Eric Van Dyck du Luxembourg Institute of Health révèle un nouveau rôle de la protéine DAXX dans la préservation de l’intégrité de notre matériel génétique. Cette découverte offre des perspectives et des stratégies thérapeutiques ciblées pour les cancers associés à des altérations de DAXX, marquant ainsi une avancée dans la compréhension de l’instabilité chromosomique dans certains cancers.

Dans le domaine complexe de la génétique, le maintien de l’intégrité de régions chromosomiques spécifiques, telles que les centromères, est essentiel pour prévenir l’instabilité chromosomique à l’origine du cancer. Les centromères, qui assurent la ségrégation correcte de nos chromosomes au cours de la division cellulaire, sont caractérisés par des séquences d’ADN hautement répétitives qui sont transcrites en fragments non codants jouant un rôle crucial dans la fonction du centromère. Cependant, les boucles R non programmées associées à ces transcrits peuvent provoquer des conflits entre la transcription et la réplication et des cassures double-brin de l’ADN, ce qui constitue une menace majeure pour l’intégrité de nos chromosomes.

Une étude récente, dirigée par le Dr Eric Van Dyck, chef du groupe DNA Repair and Chemoresistance du Department of Cancer Research, a révélé une activité jusqu’alors inconnue de la protéine death domain-associated (DAXX), éclairant ainsi son rôle crucial dans le maintien de l’intégrité de notre matériel génétique. La recherche, menée sur des lignées cellulaires de gliomes pédiatriques et de tumeurs neuroendocrines du pancréas, révèle comment DAXX joue un rôle essentiel dans la prévention des dommages à l’ADN et dans la préservation de la stabilité de nos chromosomes.

La chaperonne d’histone DAXX forme un complexe avec ATRX pour déposer la variante d’histone H3.3 à des endroits spécifiques de nos chromosomes, y compris les centromères. L’équipe de chercheurs a découvert que DAXX, indépendamment d’ATRX, contribue également à la stabilité du génome en empêchant l’accumulation de boucles R associées à la transcription et la formation de cassures double-brin de l’ADN au niveau des centromères.

Les implications de cette découverte dépassent le cadre du laboratoire. En comprenant comment DAXX protège notre génome, nous pourrions ouvrir des voies potentielles pour traiter les cancers associés à des altérations de DAXX, tels que les gliomes pédiatriques et les tumeurs neuroendocrines du pancréas. Ces résultats nous permettent non seulement d’approfondir nos connaissances, mais ils offrent également des pistes prometteuses pour le développement de thérapies innovantes contre les maladies liées à l’instabilité chromosomique.

explique le Dr Van Dyck.

La régulation élevée de DAXX, fréquemment observée dans certains cancers tels que les cancers du sein, de la prostate et du côlon, en particulier lors de la formation de métastases, soulève des questions quant à son rôle dans la progression du cancer. La compréhension des fonctions complémentaires de DAXX pourrait permettre d’obtenir des informations cruciales sur les cancers présentant des niveaux élevés de DAXX ou des mutations spécifiques, suggérant ainsi un potentiel pour des stratégies thérapeutiques ciblées et la combinaison de traitements pour lutter contre l’instabilité génomique.

L’étude a été publiée dans la revue Nucleic Acids Research sous le titre complet : « DAXX promotes centromeric stability independently of ATRX by preventing the accumulation of R-loop-induced DNA double-stranded breaks » (DAXX favorise la stabilité centromérique indépendamment d’ATRX en empêchant l’accumulation de cassures double brin de l’ADN induites par la boucle R) (https://doi.org/10.1093/nar/gkad1141).