Comprendre l’immunité du cerveau pour faire progresser le traitement de la maladie de Parkinson   

Les scientifiques du LIH élucident le lien entre DJ-1, la microglie et l’inflammation dans la MP

• Maladie de parkinson
• Département de Recherche sur le Cancer
• Groupe Neuro-immunologie
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Des scientifiques du groupe de neuro-immunologie du département de recherche sur le cancer (DoCR) du LIH ont réalisé une avancée majeure dans la compréhension de la maladie de Parkinson (MP) en découvrant comment les cellules microgliales, principales cellules immunitaires du cerveau, réagissent en cas de stress génétique et de conditions inflammatoires. Ces résultats, publiés dans le Journal of Neuroinflammation, pourraient ouvrir la voie à des approches thérapeutiques innovantes ciblant ces cellules afin de ralentir la progression de cette maladie débilitante.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue. Elle se caractérise par l’accumulation d’α-synucléine dans les corps de Lewy et la perte progressive des neurones dopaminergiques. Le principal facteur de risque est le vieillissement, ainsi que des facteurs génétiques clés tels qu’un gène PARK7 défectueux, codant pour la protéine DJ-1, qui est impliquée dans plusieurs processus cellulaires, notamment la protection contre le stress oxydatif. Les déficiences en DJ-1 sont connues pour être à l’origine de l’apparition précoce de la MP, mais elles pourraient également être responsables d’un plus grand nombre de cas de MP. En outre, d’autres facteurs environnementaux, tels que l’exposition aux pesticides et certaines infections bactériennes et virales, contribueraient à l’augmentation de l’incidence de la maladie de Parkinson. En effet, l’une des caractéristiques du cerveau des patients atteints de la MP est la présence d’une neuroinflammation accrue, notamment de cellules microgliales activées, les principales cellules immunitaires du système nerveux central.

« En cas de menace, la microglie réagit rapidement et subit plusieurs changements morphologiques et fonctionnels, s’activant ainsi pour l’éliminer efficacement. Sachant tout cela, nous avons cherché à élucider la relation entre les multiples facteurs de risque de la MP et avons émis l’hypothèse que l’absence de PARK7/DJ-1 influence l’activation de la microglie dans des conditions inflammatoires, explorant ainsi le lien entre les facteurs génétiques et le système immunitaire sous-jacent à cette maladie neurodégénérative complexe », explique Frida Lind-Holm Mogensen, doctorante dans le groupe de neuro-immunologie et première auteure de la publication.

Pour vérifier son hypothèse, l’équipe de recherche a étudié les différents changements fonctionnels et morphologiques de la microglie chez des souris dépourvues de PARK7/DJ-1, à la fois dans des conditions normales et lorsqu’elles sont soumises à une inflammation, par rapport à des souris saines. Ils ont constaté que la microglie des souris déficientes en PARK7/DJ-1 présentait une régulation à la baisse de plusieurs gènes impliqués dans les réponses inflammatoires et au stress cellulaire à la mi-vie, ce qui se traduisait par une capacité réduite à monter des réponses immunitaires efficaces et à se protéger contre le stress oxydatif. De plus, ces cellules présentaient une forme amiboïde moins proéminente, typique de la microglie saine activée en réponse à l’inflammation. À l’inverse, les souris plus âgées présentaient une réponse inflammatoire hyperactive, ce qui met en évidence un dysfonctionnement dépendant de l’âge dans ces cellules immunitaires en l’absence de DJ-1. Même en l’absence de déclencheurs inflammatoires, la microglie déficiente en DJ-1 présentait une morphologie plus ramifiée, révélatrice d’un stress chronique, suggérant un dysfonctionnement de base de ces cellules dû à l’absence de DJ-1. L’équipe de recherche a également confirmé ces résultats dans des cellules microgliales humaines présentant la même mutation génétique, soulignant ainsi la dimension translationnelle de leurs conclusions.

Dans l’ensemble, nos résultats montrent que, dans des conditions inflammatoires, les microglies dépourvues de PARK7/DJ-1 sont soumises à un stress oxydatif accru, ce qui modifie considérablement leurs réponses à l’inflammation, entraînant une neuroinflammation, une neurodégénérescence et contribuant potentiellement à l’apparition et à la progression de la maladie de Parkinson. Il est intéressant de noter que de faibles niveaux de DJ-1 et ses formes sur-oxydées ont été signalés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, ce qui suggère que cette protéine pourrait effectivement jouer un rôle important dans l’explication de l’apparition de la maladie de Parkinson dans un plus grand nombre de cas« 

conclut le Dr Alessandro Michelucci, chef du groupe de neuro-immunologie et auteur correspondant de la publication.

Les résultats de l’étude sur la manière dont le déficit en DJ-1 affecte la microglie pourraient servir de base à de nouvelles stratégies thérapeutiques. En effet, les composés qui améliorent la fonction de DJ-1 ou modulent les processus affectées pourraient normaliser les réponses microgliales, offrant ainsi l’espoir de ralentir la progression de la maladie de Parkinson.

À l’avenir, l’équipe prévoit d’autres recherches pour approfondir la façon dont ces changements moléculaires et morphologiques de la microglie influencent ses fonctions et le réseau neuronal environnant, améliorant ainsi notre compréhension du dysfonctionnement microglial dans la maladie de Parkinson.

L’article de recherche a été publié dans la prestigieuse revue « Journal of Neuroinflammation », sous le titre complet « PARK7/DJ-1 deficiency impairs microglial activation in response to LPS-induced inflammation« .

Financement et collaborations

L’étude a été réalisée en collaboration avec le Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB), l’Université du Luxembourg, le Laboratoire national de santé (LNS), ainsi que plusieurs autres partenaires internationaux prestigieux. Elle a été financée par des subventions du Luxembourg National Research Fund (FNR), de la Fondation du Pélican de Mie et Pierre Hippert-Faber (Fondation de Luxembourg), de la CMCM (Caisse Médico-Complémentaire Mutualiste Luxembourg), du Deutsche Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG) et de l’Action LIONS « Vaincre le Cancer » Luxembourg.