Widerstand ist zwecklos!

Ein gezielter Ansatz zur Vermeidung von Arzneimittelresistenz bei akuter myeloischer Leukämie.

• Operationszentrum für Translationale Medizin (TMOH)
• Integrierte Biobank von Luxemburg (IBBL)
• Bioinformatics and AI

Eine Studie des Luxembourg Institute of Health (LIH) in Zusammenarbeit mit dem Krebsforschungszentrum Toulouse (Inserm, Frankreich), dem Universitätskrankenhaus Toulouse, dem VIB Center for Cancer Biology, Leuven (Belgien), der Universität Genf, dem Alfred Hospital und der Monash University, hat Schlüsselmechanismen identifiziert, die für die Entwicklung von Arzneimittelresistenz bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) verantwortlich sind. Die Ergebnisse könnten den Weg für neue Kombinationstherapien ebnen, die einen Rückfall bei Patientinnen und Patienten nach einer zunächst erfolgreichen Chemotherapie verhindern.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebserkrankung, die entsteht, wenn ein schnelles Wachstum atypischer Knochenmarkszellen (myeloischer Zellen) die Produktion normaler Blutzellen zu stören beginnt. Selbst nach einer scheinbar erfolgreichen Behandlung mit Chemotherapie kommt es bei Patienten mit AML häufig zu einem Rückfall, da Zellen mit einem sehr aktiven Energiestoffwechsel überleben. Ziel der aktuellen Studie war es zu prüfen, ob die Kombination von konventionellen Therapien und Medikamenten, die auf den Energiestoffwechsel der Zellen abzielen, dazu beitragen könnte, die Behandlungsresistenz von Krebszellen zu umgehen.

Um potenziell behandlungsresistente Zellen besser identifizieren zu können, entwickelten die Forscher zunächst ein Bewertungssystem, das den Energiestoffwechsel in den Zellmitochondrien (dem Teil einer Zelle, der für die Energieproduktion zuständig ist) von Menschen und Mäusen bewertet. Ein höherer „MitoScore“ wurde den hyperaktiven Zellen zugewiesen, die eine Resistenz gegenüber der herkömmlichen Chemotherapie aufwiesen.

Bei der eingehenden Untersuchung dieser Zellen nach einer kombinierten Behandlung mit Cytarabin und dem kürzlich von der FDA zugelassenen BCL2-Therapeutikum Venetoclax wurde festgestellt, dass wichtige mitochondriale Mechanismen für die Entwicklung der Behandlungsresistenz verantwortlich sind. Durch den gezielten Einsatz spezifischer mitochondrialer Inhibitoren, die auf diese verschiedenen Mechanismen abzielen, konnten die Forscher einen Rückfall nach der Therapie erheblich verzögern. Darüber hinaus konnte eine solche Resistenz auch durch den Austausch von Cytarabin und Azacytidin in Verbindung mit Venetoclax verhindert werden.

Die Studie, die kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Cancer veröffentlicht wurde, deutet darauf hin, dass die Ergebnisse dieser Arbeit zu vielversprechenden kombinatorischen Therapiestrategien bei AML führen könnten. Die Arbeit liefert nicht nur eine wissenschaftliche Grundlage für den Wechsel von Chemotherapien bei Patienten mit höheren „MitoScores“, sondern die Palette wirksamer mitochondrialer Inhibitoren erweitert auch die Möglichkeiten für gezielte Therapien erheblich.“

Die Forscher Nathalie Nicot und Tony Kaoma vom Translational Medicine Operations Hub des LIH waren beide eng an der Studie beteiligt und brachten ihr Fachwissen in den Bereichen Translationale Medizin bzw. Computational Biomedicine ein. Ihre gemeinsame Arbeit hat dazu beigetragen, „die zentrale Rolle des mitochondrialen Stoffwechsels bei Therapieresistenz aufzuzeigen, in der Hoffnung, dass künftige Patienten von verbesserten Behandlungsergebnissen profitieren könnten.“