Verständnis der Immunität des Gehirns für eine bessere Behandlung der Parkinson-Krankheit         

LIH-Wissenschaftler klären den Zusammenhang zwischen DJ-1, Mikroglia und Entzündungen bei Parkinson auf

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In einem großen Schritt zum Verständnis der Parkinson-Krankheit (PD) haben Wissenschaftler der Neuro-Immunologie-Gruppe am LIH Department of Cancer Research (DoCR) herausgefunden, wie Mikroglia, die primären Immunzellen des Gehirns, unter genetischem Stress und entzündlichen Bedingungen reagieren. Die Ergebnisse, die im Journal of Neuroinflammation veröffentlicht wurden, könnten den Weg für innovative therapeutische Ansätze ebnen, die auf diese Zellen abzielen, um möglicherweise das Fortschreiten dieser schwächenden Erkrankung zu verlangsamen.

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, die durch die Anhäufung von α-Synuclein in Lewy-Körpern und den allmählichen Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist. Der primäre Risikofaktor ist das Altern, aber auch wichtige genetische Faktoren wie ein fehlerhaftes PARK7-Gen, das für das DJ-1-Protein kodiert, das an mehreren zellulären Prozessen beteiligt ist, unter anderem am Schutz vor oxidativem Stress. DJ-1-Mängel sind bekanntlich die Ursache für eine früh einsetzende Parkinson-Erkrankung, könnten aber auch für ein breiteres Spektrum von Parkinson-Fällen verantwortlich sein. Darüber hinaus wird angenommen, dass andere Umweltfaktoren wie die Exposition gegenüber Pestiziden und bestimmte bakterielle und virale Infektionen zur zunehmenden Häufigkeit von Parkinson beitragen. Eines der Kennzeichen der Gehirne von Morbus-Parkinson-Patienten ist eine verstärkte Neuroinflammation, einschließlich aktivierter Mikroglia, der wichtigsten Immunzellen des zentralen Nervensystems.

„Unter bedrohlichen Bedingungen reagieren die Mikroglia schnell und machen verschiedene morphologische und funktionelle Veränderungen durch, wodurch sie aktiviert werden, um die Bedrohung wirksam zu beseitigen. Mit diesem Wissen wollten wir die Beziehung zwischen mehreren PD-Risikofaktoren entschlüsseln und stellten die Hypothese auf, dass das Fehlen von PARK7/DJ-1 die Mikroglia-Aktivierung unter entzündlichen Bedingungen beeinflusst, um so die Verbindung zwischen genetischen Faktoren und dem Immunsystem zu erforschen, die dieser komplexen neurodegenerativen Krankheit zugrunde liegt“, erklärt Frida Lind-Holm Mogensen, Doktorandin in der Neuro-Immunologie-Gruppe und Erstautorin der Veröffentlichung.

Um ihre Hypothese zu testen, untersuchte das Forscherteam die verschiedenen funktionellen und morphologischen Veränderungen der Mikroglia in Mäusen, denen PARK7/DJ-1 fehlt, sowohl unter normalen Bedingungen als auch bei Entzündungen, im Vergleich zu gesunden Mäusen. Sie fanden heraus, dass Mikroglia in Mäusen mit PARK7/DJ-1-Mangel in der Lebensmitte eine Herabregulierung mehrerer Gene aufweisen, die an Entzündungs- und zellulären Stressreaktionen beteiligt sind, was zu einer verminderten Fähigkeit führt, wirksame Immunreaktionen auszulösen und vor oxidativem Stress zu schützen. Außerdem wiesen diese Zellen eine weniger ausgeprägte amöboide Form auf, die für gesunde aktivierte Mikroglia als Reaktion auf eine Entzündung typisch ist. Umgekehrt zeigten ältere Mäuse eine überaktive Entzündungsreaktion, was auf eine altersabhängige Funktionsstörung dieser Immunzellen bei fehlendem DJ-1 hinweist. Auch ohne Entzündungsauslöser zeigten DJ-1-defiziente Mikroglia eine verzweigtere Morphologie, die auf chronischen Stress hindeutet, und eine beeinträchtigte Interferon-Antwort, was auf eine grundlegende Funktionsstörung dieser Zellen aufgrund des fehlenden DJ-1 hindeutet. Das Forscherteam bestätigte diese Ergebnisse auch in menschlichen Mikrogliazellen mit der gleichen genetischen Mutation, was die translationale Dimension ihrer Erkenntnisse unterstreicht.

Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse, dass Mikroglia, denen PARK7/DJ-1 fehlt, unter entzündlichen Bedingungen einem erhöhten oxidativen Stress ausgesetzt sind, der ihre Reaktionen auf Entzündungen erheblich verändert, was zu Neuroinflammation und Neurodegeneration führt und möglicherweise zum Ausbruch und Fortschreiten von Parkinson beiträgt. Interessanterweise wurden bei Patienten mit Morbus Parkinson niedrige DJ-1-Spiegel und seine überoxidierten Formen festgestellt, was darauf hindeutet, dass dieses Protein in der Tat eine wichtige Rolle bei der Erklärung des Auftretens von Morbus Parkinson in einem breiteren Spektrum von Fällen spielen könnte„

fasst Dr. Alessandro Michelucci, Leiter der Neuro-Immunologie-Gruppe und korrespondierender Autor der Veröffentlichung, zusammen.

Die Erkenntnisse der Studie darüber, wie sich ein DJ-1-Mangel auf die Mikroglia auswirkt, könnten zu neuen therapeutischen Strategien führen. Wirkstoffe, die die Funktion von DJ-1 verbessern oder die betroffenen Signalwege modulieren, könnten die Reaktion der Mikroglia normalisieren und so das Fortschreiten von Parkinson verlangsamen.

Für die Zukunft plant das Team weitere Untersuchungen, um zu ergründen, wie sich diese molekularen und morphologischen Veränderungen der Mikroglia auf ihre Funktionen und das sie umgebende neuronale Netzwerk auswirken, und so unser Verständnis der mikroglialen Dysfunktion bei Morbus Parkinson zu verbessern.

Der Forschungsartikel wurde in der renommierten Fachzeitschrift „Journal of Neuroinflammation“ unter dem vollständigen Titel «PARK7/DJ-1 deficiency impairs microglial activation in response to LPS-induced inflammation» veröffentlicht.

Finanzierung und Kooperationen

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB), der Universität Luxemburg, dem Laboratoire National de Santé (LNS) sowie mehreren anderen renommierten internationalen Partnern durchgeführt. Sie wurde durch Zuschüsse des Luxembourg National Research Fund (FNR), der Fondation du Pélican de Mie et Pierre Hippert-Faber (Fondation de Luxembourg), der CMCM (Caisse Médico-Complémentaire Mutualiste Luxembourg), des Deutschen Zentrums für Psychische Gesundheit (DZPG) und der Aktion LIONS „ Vaincre le Cancer “ Luxembourg finanziert.