Entschlüsselung der metabolischen Flexibilität von Krebszellen

Einblicke in metabolische Reaktionen auf Glukoseknappheit

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Das Verständnis der komplizierten Stoffwechselwege, die das Fortschreiten der Tumorerkrankung vorantreiben, steht im Mittelpunkt intensiver Untersuchungen auf dem Gebiet der Krebsforschung. In einer aktuellen Studie unter der Leitung des LIH Department of Cancer Research (DoCR), die im Februar 2024 in der renommierten Fachzeitschrift Cell Reports veröffentlicht wurde, beleuchten Forscher die metabolische Flexibilität von Krebszellen bei Glukoseknappheit und bieten neue Einblicke in ihre Anpassungsstrategien und potenziellen Schwachstellen.

Während des gesamten Prozesses, der zur Bildung von Metastasen führt, sind Krebszellen ständig mit schwierigen Stoffwechselumgebungen und Nährstoffbelastungen konfrontiert. Im Inneren des Tumors gibt es beispielsweise Bereiche, in denen die Glukoseversorgung aufgrund der heterogenen Gefäße begrenzt ist, ein Umstand, der einen selektiven Druck ausübt, sodass nur die stoffwechselresistentesten Zellen überleben und metastasieren können. Ein Markenzeichen von Krebszellen ist ihre metabolische Flexibilität und Plastizität, die für ihre Anpassung und Ausbreitung verantwortlich ist. «Unsere Studie zielte insbesondere darauf ab, die Mechanismen aufzudecken, die Stoffwechselanpassungen als Reaktion auf begrenzte Glukosespiegel in der Tumormikroumgebung vorantreiben, und die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf das Überleben und die Vermehrung von Krebszellen zu untersuchen, um letztlich den Weg für neue therapeutische Strategien gegen metastasierende Krebsarten zu ebnen», erklärt Dr. Mohaned Benzarti, Wissenschaftler in der Krebsstoffwechselgruppe der LIH-Abteilung für Krebsforschung und Erstautor der Veröffentlichung.

Eine Neuheit des Ansatzes der Forscher bestand darin, in vitro das Szenario der Glukoseknappheit in der Mikroumgebung des Tumors zu reproduzieren, indem Galaktose anstelle von Glukose verwendet wurde. Einerseits werden bei In-vitro-Studien zur Untersuchung der Stoffwechselreaktionen von Krebszellen häufig überhöhte Konzentrationen verschiedener Nährstoffe, darunter auch Glukose, verwendet, was dazu führt, dass die Krebszellen «süchtig» nach Glukose werden und gezwungen sind, ihren Stoffwechsel unnatürlich auf die aerobe Glykolyse auszurichten. Andererseits wird in Studien, in denen untersucht wird, wie Krebszellen auf den Mangel an Glukose in der Mikroumgebung des Tumors reagieren, meist die völlige Abwesenheit von Glukose in vitro verwendet, was nicht das widerspiegelt, was in der Mikroumgebung des Tumors geschieht. Die tatsächliche metabolische Flexibilität von Krebszellen als Reaktion auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen kann daher unerkannt bleiben. «Wir haben dieses Problem umgangen, indem wir Glukose durch Galaktose ersetzt haben, einen alternativen Zucker, der zwar immer noch die Energiegewinnung unterstützen kann, aber auf langsamere und kontinuierlichere Art und Weise, was der tatsächlichen Mikroumgebung des Tumors eher entspricht, in der Glukose schnell verbraucht, aber kontinuierlich über den Blutkreislauf wieder zugeführt wird», erklärt Dr. Benzarti.

Auf diese Weise konnte das Forschungsteam relevante Stoffwechselmerkmale von Tumorzellen erfassen, die bei niedrigem Glukosegehalt auftreten, und so ihre wahre metabolische Flexibilität in vitro aufdecken. «Wir haben insbesondere festgestellt, dass Krebszellen bei Glukoseknappheit ihren Glukosestoffwechsel auf ein anderes Substrat, nämlich Serin, umstellen, um ihre Energieproduktion zu unterstützen und oxidativen Stress zu bekämpfen», erklärt Dr. Benzarti.

Dieser so-genannte Serinsyntheseweg (SSP) führt zur Produktion von Serin, einer Aminosäure, die ein wesentlicher Vorläufer für die Protein-, Nukleinsäure- und Lipidsynthese und damit für das Überleben, das Wachstum und die Vermehrung von Krebszellen ist. Das Team fand heraus, dass die Umstellung vom regulären glykolytischen Stoffwechsel auf SSP durch das «Schalter»-Protein PKM2 (Pyruvatkinase-Isoenzym M2) reguliert wird, das, wenn es blockiert wird, den Stoffwechsel der Krebszellen auf die Serinproduktion umlenkt.

«Die Umlenkung des zellulären Stoffwechsels auf SSP bietet viele metabolische Vorteile für Krebszellen», sagt Dr. Benzarti. «Aus energetischer Sicht hat dieser Weg das Potenzial, eine bedeutende Menge an Biomolekülen als «Treibstoff» zu erzeugen. Darüber hinaus verfügt SSP über eine hohe Flexibilität, d. h. er kann an die spezifischen Anforderungen der Zelle angepasst werden, um unter bestimmten Bedingungen die benötigten Biomoleküle zu produzieren», fügt Dr Benzarti hinzu.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Ergebnisse die Flexibilität und Plastizität des biochemischen Netzwerks in Tumorzellen unterstreichen. Diese adaptiven Eigenschaften stellen eine Herausforderung bei der Entwicklung von Medikamenten für die Präzisionsmedizin dar, die auf den Stoffwechsel von Krebszellen abzielen, und erfordern daher ein tieferes Verständnis der Auswirkungen der Nährstoffverfügbarkeit in der Mikroumgebung des Tumors auf den Stoffwechsel der Krebszellen. Zu diesem Zweck arbeiten wir derzeit an der weiteren Aufklärung der genauen Mechanismen, die für die Hemmung und Aktivierung von PKM2 und die Verbindung mit anderen Stoffwechselwegen verantwortlich sind,

schließt Dr. Johannes Meiser, korrespondierender Autor der Publikation und Direktor der LIH-Abteilung für Krebsforschung.

Die Studie wurde im Februar 2024 in Cell Reports unter dem vollständigen Titel «PKM2 diverts glycolytic flux in dependence on mitochondrial one-carbon cycle”.

Finanzierung und Kooperationen

Die Studie wurde vom Luxembourg National Research Fund (FNR) im Rahmen der Programme ATTRACT, CORE, PRIDE und i2Tron sowie von der Fondation du Pélican de Mie et Pierre Hippert-Faber unter der Schirmherrschaft der Fondation de Luxembourg, von der Fondation Cancer und von FNRS-Télévie unterstützt. Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Luxembourg Centre for Systems Biomedicine der Universität Luxemburg, dem Universitätsklinikum Frankfurt an der Goethe-Universität, dem Deutschen Krebskonsortium und dem Cancer Research U.K. Scotland Institute durchgeführt.