DOT1L und Natürliche Killerzellen: ein Erfolgsduo gegen Krebs

LIH-Forschung gibt Aufschluss über die Mechanismen der NK-Zell-vermittelten Tumorkontrolle

• Immunsystem, Endokrinologie und Epigenetik
• Abteilung für Infektion und Immunität

In einer kürzlich veröffentlichten Studie hat Dr. Sebastian Scheer vom LIH Department of Infection and Immunity (DII) in Zusammenarbeit mit der Monash University entscheidende Einblicke in die Rolle des Proteins DOT1L bei der Aufrechterhaltung der Funktion von Natürlichen Killerzellen (NK) des Immunsystems gegeben und damit eine optimale Tumorkontrolle gewährleistet. Die Ergebnisse, die in der renommierten Fachzeitschrift «Cell Reports» veröffentlicht wurden, haben erhebliche Auswirkungen auf das Verständnis der Aktivität von NK-Zellen und könnten neue Ansätze für den Erhalt ihrer tumorabtötenden Funktion in der NK-Zellen-basierten Krebsimmuntherapie liefern.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind eine Untergruppe der angeborenen lymphatischen Zellen (ILCs) und bilden eine Schlüsselkomponente des angeborenen Immunsystems. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Eliminierung von Krebszellen, indem sie eine Reihe zytotoxischer Moleküle produzieren und so das Tumorwachstum in Schach halten. In der Mikroumgebung des Tumors können NK-Zellen unter hohen Konzentrationen von Molekülen wie dem Tumorwachstumsfaktor-β (TGF-β) in intermediäre Typ-1-ILCs (intILC1) umgewandelt werden, die eine geringere Fähigkeit zur Tumorabtötung aufweisen. In der Tat weisen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im klinischen Umfeld eine erhöhte Häufigkeit von ILC1 auf, die eine verringerte Produktion von IFN-γ und TNF aufweisen, Zytokinen, die zur Einleitung einer Entzündungsreaktion gegen Krebszellen erforderlich sind.

Das Forschungsteam hatte zuvor die Rolle eines bestimmten Enzyms, nämlich des epigenetischen Modifikators Disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L), bei der Regulierung der Entwicklung und Funktion von Immunzellen nachgewiesen. «Wir wollten daher die Rolle von DOT1L bei der Bestimmung der Funktion von NK-Zellen speziell im Hinblick auf die Tumorkontrolle untersuchen», erklärt Dr. Scheer.

Indem sie das Dot1l-Gen in NK-Zellen entfernten, fanden die Forscher heraus, dass sein Fehlen zu einer Verschiebung der NK-Zellen zu intILC1-Zellen führte, was wiederum zu veränderten Immunreaktionen auf eine Infektion mit dem Cytomegalovirus und zu einer beeinträchtigten Kontrolle solider Tumore führte. «Im Wesentlichen fungiert DOT1L als Torwächter für den Phänotyp und die Funktion der NK-Zellen sowie für eine optimale Tumorkontrolle, indem es die Umwandlung von NK-Zellen in intILC1-Zellen begrenzt», so Dr. Scheer. Diese Erkenntnisse haben wichtige klinische Auswirkungen. In der Tat werden DOT1L-Inhibitoren systemisch als neuartige Behandlung für Patienten eingesetzt, die an bestimmten Krebsarten wie Leukämie und Retinoblastom leiden, da DOT1L auch an der DNA-Reparatur in bösartigen Zellen beteiligt sein soll. «Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Einsatz von DOT1L-Inhibitoren in der Krebstherapie ein erhebliches Risiko für Patienten im Hinblick auf nachfolgende Infektionen darstellen kann, da diese Moleküle die antivirale und krebsbekämpfende Wirkung von NK-Zellen verringern können», fügt er hinzu.

Die Forschungsarbeit, die unter dem vollständigen Titel «DOT1L maintains NK cell phenotype and function for optimal tumour control» veröffentlicht wurde, wurde vom Luxembourg National Research Fund (FNR), der Fondation Cancer, dem australischen National Health and Medical Research Council (NHMRC) sowie von anderen internationalen Geldgebern unterstützt. Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit der Monash University (Australien), dem Zentrum für experimentelle Immunologie am Lions Eye Institute (Australien) und dem Unternehmen oNKo-Innate Pty Ltd (Australien) durchgeführt.

Parallel dazu veröffentlichte Dr. Scheer kürzlich einen umfassenden Übersichtsartikel in der renommierten Fachzeitschrift «Frontiers in Immunology», der einen Überblick über die Rolle von DOT1L im gesamten Immunsystem und die Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit gibt. Der Artikel bestätigt die entscheidende Rolle von DOT1L bei der Steuerung eines gesunden Immunsystems und sein Potenzial als neuartiges therapeutisches Ziel für immunbezogene Krankheiten. «Ein tieferes Verständnis der immunmodulatorischen Funktionen von DOT1L könnte daher den Weg für innovative therapeutische Ansätze ebnen, mit denen die Immunantwort fein abgestimmt werden kann, um die menschliche Gesundheit zu verbessern oder wiederherzustellen», sagt Dr. Scheer.

Wir wollen nun auf diesem Wissen aufbauen, um die Rolle aller epigenetischen Modifikatoren wie DOT1L in NK-Zellen mit Hilfe neuartiger in vivo-Screening-Techniken zu verstehen und so neue Regulatoren der NK-Zellfunktion zu identifizieren. Dies wird letztlich dazu beitragen, die Wirksamkeit der Krebsimmuntherapie auf der Basis von NK-Zellen zu verbessern,

schließt er ab.