DOT1L et cellules tueuses naturelles: un duo gagnant contre le cancer

Une recherche du LIH éclaircit les mécanismes anti-tumoraux médiés par les cellules NK

• Immunite Endocrinien et Épigénétique
• Département Infection & Immunité

Dans une étude récente, le Dr Sebastian Scheer du département de l’infection et de l’immunité (DII) du LIH, en collaboration avec l’université Monash, a fourni un aperçu crucial sur le rôle de la protéine DOT1L dans le maintien de la fonction des cellules tueuses naturelles (Natural Killer – NK) du système immunitaire, ce qui assure le contrôle optimal des cellules cancéreuses. Ces résultats, publiés dans la prestigieuse revue « Cell Reports », ont des implications importantes pour la compréhension du fonctionnement des cellules NK et pourraient inspirer de nouvelles approches visant à préserver leur fonction anti-tumorale dans le cadre de l’immunothérapie anticancéreuse basée sur ces cellules.

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont un sous-ensemble des cellules lymphoïdes innées (ILC) et constituent un élément clé du système immunitaire inné. Plus précisément, elles jouent un rôle majeur dans l’élimination des cellules cancéreuses par la production d’un ensemble de molécules cytotoxiques, empêchant ainsi la croissance de la tumeur. Dans le microenvironnement tumoral, en présence de niveaux élevés de molécules telles que le facteur de croissance tumorale β (TGF-β), les cellules NK peuvent être converties en ILC intermédiaires de type 1 (intILC1), dont les capacités d’élimination des tumeurs sont réduites. En effet, en clinique, les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de leucémie lymphoïde chronique (LLC) présentent une fréquence accrue d’ILC1, qui montrent une production réduite d’IFN-γ et de TNF, cytokines nécessaires pour induire une réaction inflammatoire contre les cellules cancéreuses.

L’équipe de recherche avait déjà démontré le rôle d’une enzyme spécifique, à savoir le modificateur épigénétique « Disruptor of telomeric silencing 1-like » (DOT1L), dans la régulation du développement et de la fonction des cellules immunitaires. « Nous voulions donc étudier le rôle de DOT1L dans la détermination de la fonction des cellules NK, en particulier en ce qui concerne leur capacité de contrôler la progression des tumeurs », explique le Dr Scheer.

En supprimant le gène Dot1l dans les cellules NK, les chercheurs ont constaté que son absence entraînait une « conversion » des cellules NK en cellules intILC1, menant à une altération des réponses immunitaires à l’infection par le cytomégalovirus et à un contrôle réduit des tumeurs solides. « En substance, DOT1L agit comme un gardien du phénotype et de la fonction des cellules NK, ainsi que du contrôle optimal des tumeurs, en limitant la conversion des cellules NK en cellules intILC1 », déclare le Dr Scheer. Ces résultats ont d’importantes implications cliniques. En effet, les inhibiteurs de DOT1L sont administrés par voie systémique en tant que nouveau traitement pour les patients souffrant de certains cancers tels que la leucémie et le rétinoblastome, car il a également été rapporté que DOT1L est impliqué dans la réparation de l’ADN dans les cellules malignes. « Nos résultats mettent donc en évidence le fait que l’utilisation d’inhibiteurs de DOT1L dans le traitement du cancer peut présenter un risque important pour les patients en ce qui concerne leur capacité de faire face à des éventuelles infections, car ces molécules peuvent réduire les effets antiviraux et anticancéreux des cellules NK », ajoute-t-il.

L’étude, publiée sous le titre complet « DOT1L maintains NK cell phenotype and function for optimal tumour control », a été soutenue par le Luxembourg National Research Fund (FNR), la Fondation Cancer, le National Health and Medical Research Council (NHMRC) d’Australie, ainsi que par d’autres institutions internationales. Elle a été réalisée en collaboration avec l’Université Monash (Australie), le Centre d’immunologie expérimentale du Lions Eye Institute (Australie) et la société oNKo-Innate Pty Ltd (Australie).

Parallèlement, le Dr Scheer a aussi publié un article dans la revue renommée « Frontiers in Immunology », donnant un aperçu du rôle de DOT1L dans l’ensemble du système immunitaire et de ses implications pour la santé et la maladie. L’article confirme le rôle critique de DOT1L dans la régulation d’un système immunitaire sain et son potentiel en tant que nouvelle cible thérapeutique pour les maladies liées à l’immunité. « Une meilleure compréhension des fonctions immunomodulatrices de DOT1L pourrait donc ouvrir la voie à des approches thérapeutiques innovantes, qui permettraient d’affiner la réponse immunitaire afin d’améliorer ou de rétablir un bon état de santé », ajoute le Dr Scheer.

Nous voulons maintenant nous appuyer sur ces connaissances pour comprendre le rôle de tous les modificateurs épigénétiques comme DOT1L dans les cellules NK à l’aide de nouvelles techniques de criblage in vivo, identifiant ainsi de nouveaux régulateurs de la fonction des cellules NK. Cela contribuera à améliorer l’efficacité de l’immunothérapie anticancéreuse basée sur les cellules NK,

conclut-il.