DAXX: der Wächter unseres genetischen Bauplans

Neue Erkenntnisse über die chromosomale Instabilität bieten potenzielle Wege für gezielte Krebstherapien

• DNA-Reparatur und Chemoresistenz
• Krebs

Eine neue Studie unter der Leitung von Dr. Eric Van Dyck vom Luxembourg Institute of Health zeigt die neu entdeckte Rolle des DAXX-Proteins beim Schutz der Integrität unseres genetischen Materials. Die Entdeckung bietet potenzielle Erkenntnisse und gezielte Therapiestrategien für Krebsarten, die mit DAXX-Veränderungen einhergehen, und stellt einen Durchbruch im Verständnis der chromosomalen Instabilität bei bestimmten Krebsarten dar.

In der komplizierten Welt der Genetik ist die Erhaltung der Integrität spezifischer Chromosomenregionen wie der Zentromere von entscheidender Bedeutung, um eine krebsfördernde chromosomale Instabilität zu verhindern. Zentromere, die bei der Zellteilung für die korrekte Aufteilung unserer Chromosomen sorgen, zeichnen sich durch sich stark wiederholende DNA-Sequenzen aus, die in nicht codierende Transkripte umgeschrieben werden und eine entscheidende Rolle bei der Funktion der Zentromere spielen. Ungeplante R-Schleifen, die mit solchen Transkripten verbunden sind, können jedoch zu Transkriptions-Replikationskonflikten und DNA-Doppelstrangbrüchen führen – ein großes Problem für die Integrität unserer Chromosomen.

Eine kürzlich durchgeführte Studie unter der Leitung von Dr. Eric Van Dyck, Gruppenleiter der Abteilung DNA-Reparatur und Chemoresistenz der Abteilung für Krebsforschung, hat eine bisher unbekannte Funktion des Proteins DAXX (death domain-associated) aufgedeckt und seine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Integrität unseres genetischen Materials beleuchtet. Die Forschungsarbeiten, die mit Zelllinien von pädiatrischen Gliomen und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse durchgeführt wurden, zeigen, wie DAXX eine zentrale Rolle bei der Verhinderung von DNA-Schäden und der Wahrung der Stabilität unserer Chromosomen spielt.

Das Histonchaperon DAXX bildet einen Komplex mit ATRX, um die Histonvariante H3.3 an bestimmten Stellen in unseren Chromosomen, einschließlich der Zentromere, abzulagern. Das Forscherteam entdeckte, dass DAXX auch unabhängig von ATRX zur Stabilität des Genoms beiträgt, indem es die Anhäufung von transkriptionsassoziierten R-Schleifen und die Bildung von DNA-Doppelstrangbrüchen an den Zentromeren verhindert.

Die Auswirkungen dieser Entdeckung gehen über den Bereich des Labors hinaus. Indem wir verstehen, wie DAXX unser Genom schützt, könnten wir potenzielle Wege für die Behandlung von Krebserkrankungen erschließen, die mit DAXX-Veränderungen einhergehen, wie etwa pädiatrische Gliome und neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse. Diese Erkenntnisse erweitern nicht nur unser Verständnis, sondern bieten auch vielversprechende Möglichkeiten für die Entwicklung innovativer Therapien gegen Krankheiten, die auf chromosomaler Instabilität beruhen.

erklärt Dr. Van Dyck.

Es ist bemerkenswert, dass die Hochregulierung von DAXX, die häufig bei bestimmten Krebsarten wie Brust-, Prostata- und Dickdarmkrebs, insbesondere bei der Metastasierung, beobachtet wird, Fragen zu seiner Rolle bei der Krebsentstehung aufwirft. Das Verständnis der zusätzlichen Funktionen von DAXX könnte entscheidende Erkenntnisse über Krebsarten mit erhöhten DAXX-Spiegeln oder spezifischen Mutationen liefern und damit Potenzial für gezielte therapeutische Strategien und die Kombination von Behandlungen zur Bekämpfung der genomischen Instabilität bieten.

Die Studie wurde in der renommierten Zeitschrift Nucleic Acids Research unter dem vollständigen Titel veröffentlicht: „DAXX fördert die zentromerische Stabilität unabhängig von ATRX, indem es die Akkumulation von R-Loop-induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen verhindert“ (https://doi.org/10.1093/nar/gkad1141).