Blockierung der Aktivierung von Onkogenen zur Verlangsamung von Leukämie

LIH-Wissenschaftler demonstrieren den therapeutischen Wert eines neuen Medikaments, welches die Translation von Onkogenen hemmt    

• Abteilung für Krebsforschung
• Krebs
• Wechselwirkungen von Tumorstroma

Forscher der Forschungsgruppe Tumor Stroma Interactions (TSI) am LIH Department of Cancer Research (DoCR) untersuchten, wie die Hemmung der mRNA-Translation, insbesondere von Onkogenen wie MYC, in Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ihren Stoffwechsel umstellen und ihre Proliferationsfähigkeit verringern kann, wodurch das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt wird. Die Ergebnisse, die in der renommierten internationalen Fachzeitschrift Blood veröffentlicht wurden, zeigen das enorme Potenzial des Medikaments FL3 bei der Hemmung der MYC-Translation durch einen neu aufgeklärten Mechanismus auf und eröffnen damit neue therapeutische Möglichkeiten für CLL-Patienten.    

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL), die häufigste Form der Leukämie, ist gekennzeichnet durch die vermehrte Produktion, Proliferation und Akkumulation reifer, aber funktionsgestörter B-Lymphozyten im Blut, in der Milz, in den Lymphknoten und im Knochenmark. Ein bekanntes Merkmal der CLL und einiger ihrer selteneren, aber aggressiven Komplikationen ist der übermäßige Gehalt an aberranten MYC-Proteinen, die vom MYC-Onkogen kodiert werden. In der Tat wird zunehmend anerkannt, dass die Erhöhung der allgemeinen Translationsrate[1], einschließlich der von spezifischen Onkogenen wie MYC, ein Merkmal einer Vielzahl von Krebsarten ist. Moleküle, die die Translation hemmen, bergen daher ein großes therapeutisches Potenzial für die Behandlung von CLL.       

Um die Schlüsselrolle einer gestörten Proteintranslation bei der CLL zu bestätigen und diese Erkenntnis zu nutzen, um neue potenzielle Medikamente in vivo zu testen, arbeiteten Dr. Jérôme Paggetti und Etienne Moussay, Leiter der TSI-Gruppe und korrespondierende Autoren der Studie, mit Proben, die von einer Kohorte von 144 Patienten gesammelt wurden, die für die CLL-Population repräsentativ sind, sowie mit Mausmodellen. Anhand von Genexpressionsexperimenten zeigten sie, dass translationsbezogene Gene und ihre Proteine in CLL-Zellen sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen tatsächlich hochreguliert sind und dass die Behandlung von Patientenproben mit dem synthetischen Flavaglin FL3 – einem bekannten Auslöser des Krebszelltods – die Translation hemmt. Konkret beobachtete das Team, dass die Behandlung mit FL3 insbesondere die Translation und Synthese von Proteinen beeinträchtigte, die an einer Reihe von wichtigen zellulären Prozessen beteiligt sind, darunter die Translation selbst, der Stoffwechsel und die Zellzyklusregulation, sowie von onkogenen Proteinen wie MYC und ETS-1.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse versuchten die Forscher, die biologischen Folgen der Hemmung der Translation zu untersuchen. Interessanterweise waren CLL-Zellen von Patienten empfindlicher gegenüber dem durch FL3 ausgelösten Tod als gesunde Zellen. Durch die Hemmung der Translation von MYC führten niedrige Dosen von FL3 zu erheblichen Veränderungen im Zellstoffwechsel, wodurch der Zellzyklus blockiert und das Wachstum und die Vermehrung sowohl in menschlichen als auch in murinen CLL-Zellen beeinträchtigt wurden. «Unsere Ergebnisse bestätigen daher das therapeutische Fenster für die selektive Behandlung von CLL mit Translationshemmern», sagt Dr. Anne Largeot, Wissenschaftlerin in der TSI-Gruppe und Erstautorin der Studie.

Das Forschungsteam wies auch nach, dass FL3 auf eine Gruppe von Proteinen abzielt, die als Prohibitine (PHBs) bekannt sind und direkt an der Translation beteiligt sind. Die Interaktion zwischen FL3 und PHBs unterbricht diese Mechanismen zur Initiierung der Übersetzung und stört damit den Prozess. «Als wir die Wirksamkeit der FL3-Behandlung bei der Hemmung der Translation und der Verlangsamung des Fortschreitens der CLL in vivo an Mäusen testeten, beobachteten wir einen drastisch reduzierten Prozentsatz von CLL-Zellen in ihrer Milz und eine deutlich verbesserte Überlebensrate», erklärt sie.

Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass FL3 die Translationsrate in bösartigen CLL-Zellen in vivo spezifisch hemmt, aber keine Auswirkungen auf nicht leukämische B-Zellen hat, was den Wert dieser therapeutischen Strategie bei der selektiven Bekämpfung von Krebszellen zeigt, ohne gesunde Zellen zu beeinträchtigen ,

ergänzt Dr. Moussay.

Interessanterweise führte die Kombination von FL3 mit einer Anti-PD1-Immuntherapie zu einem noch besseren Ergebnis in vivo, was darauf hindeutet, dass FL3 auch die Anti-Tumor-Immunität ausbremst.

«Wichtig ist, dass wir gezeigt haben, dass eine hohe Expression von Genen, die mit der Translationsinitiation zusammenhängen, und von PHBs-Genen mit dem Fortschreiten der Krankheit, einem schlechten Überleben und ungünstigen klinischen Parametern bei CLL-Patienten korreliert. Da die Translation auch die Resistenz der Krebszellen gegen verschiedene Therapien bedingt, eröffnet unsere Arbeit die Möglichkeit, die Translationshemmung mit der Standardtherapie bei CLL zu kombinieren. Damit erhalten unsere Ergebnisse eine hochgradig translationale Dimension und stellen einen sehr vielversprechenden Ansatz dar, insbesondere bei einer bösartigen Erkrankung, die durch Rückfälle und Therapieresistenz gekennzeichnet ist», schließt Dr. Paggetti.

Die Studie, die in der Fachzeitschrift «Blood» unter dem vollständigen Titel «Inhibition of MYC translation through targeting of the newly identified PHB-eIF4F complex as therapeutic strategy in CLL» veröffentlicht wurde, wurde für die Titelseite der Zeitschrift ausgewählt. Die Forschung wurde durch Zuschüsse des Luxemburger Nationalen Forschungsfonds (FNR), der Fondation Cancer, FNRS-Télévie, Plooschter Projet, der Belgischen Stiftung für Krebsforschung, der Schwedischen Kinderkrebsstiftung, des Schwedischen Forschungsrats und der Schwedischen Krebsgesellschaft unterstützt.

[1] Der Prozess der Übersetzung der Sequenz eines Boten-RNA-Moleküls (mRNA) in eine Sequenz von Aminosäuren während der Proteinsynthese.