Behandlung von Autoimmunkrankheiten durch gezielte Beeinflussung des Zellstoffwechsels

• Abteilung für Infektion und Immunität
• Labor für Experimentelle und Molekulare Immunologie

Eine kürzlich in Cell Reports veröffentlichte Studie von Forschern des LIH und der Universität Luxemburg untersucht die Manipulation des T-Zell-Stoffwechsels, um die Funktion autoreaktiver Th17-Zellen, die bei Autoimmunkrankheiten eine Rolle spielen, zu beeinträchtigen, und liefert vielversprechende Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Zellstoffwechsel und epigenetischen Veränderungen.

T-Zellen sind eine Art weißer Blutkörperchen, die eine entscheidende Rolle in unserem Immunsystem spielen. Sie tragen dazu bei, uns vor Krankheitserregern wie Viren und Bakterien zu schützen und Krebszellen zu bekämpfen. Eine Art von T-Zellen, die Th17-Zellen, spielen eine Rolle bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen, wurden aber auch als treibende Kraft bei Autoimmunerkrankungen identifiziert, bei denen das Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Gewebe angreift. So werden Th17-Zellen beispielsweise mit Krankheiten wie Multipler Sklerose, Psoriasis (Schuppenflechte) und entzündlichen Darmerkrankungen in Verbindung gebracht.

Eine kürzlich von Forschern des LIH und der Universität Luxemburg durchgeführte Studie zielte darauf ab, die molekulare und metabolische Regulierung autoreaktiver Th17-Zellen zu verstehen, um ihre Fähigkeit, krankheitsverursachende Funktionen auszulösen, zu beeinträchtigen. Mithilfe eines ausgeklügelten genetischen Ansatzes veränderten die Forscher den Fluss und die Verwendung von Glukose in diesen T-Zellen, welches ihr Hauptbrennstoff ist. „Wir waren überrascht, dass diese dramatischen Veränderungen des zentralen Kohlenstoffstoffwechsels nicht zu einer Energiekrise der Th17-Zellen führten, sondern ihre Funktion beeinträchtigten“, erläutert Dr. Leticia Soriano-Baguet, die Erstautorin der Studie.

Die Studie ergab, dass Veränderungen im Glukosestoffwechsel die Art und Weise beeinflussen, wie Th17-Zellen ihre genetische Information lesen und nutzen können. Insbesondere ist der Glukosestoffwechsel wichtig für die Bildung bestimmter Stoffwechselprodukte, die das epigenetische Profil in Th17-Zellen verändern. Epigenetische Modifikationen sind Veränderungen unseres genetischen Materials, die sich nicht auf die zugrunde liegende DNA-Sequenz selbst auswirken, sondern darauf, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Eine häufige Art der epigenetischen Modifikation ist das Anfügen von Acetylgruppen an Histonproteine, um die die DNA gewickelt ist. Diese Modifikationen fördern die Expression bestimmter Gene, je nach ihrer Lage und Anzahl. „Als wir den Glukosefluss innerhalb der Th17-Zellen umleiteten, fanden wir weniger epigenetische Modifikationen an Genen, die für die krankheitsverursachende Funktion der Th17-Zellen wichtig sind. Dies reduzierte die Genaktivierung speziell dieser betroffenen Gene“, so Prof. Brenner. Seiner Meinung nach ist die Aufklärung der Zusammenhänge zwischen Zellstoffwechsel und epigenetischen Veränderungen sehr vielversprechend für die Entwicklung von Medikamenten, die speziell auf die Behandlung von Autoimmunkrankheiten und Krebs zugeschnitten sind. Es ist jedoch noch weitere Forschung erforderlich, um die Frage zu beantworten, wie allgemeine Stoffwechselveränderungen in Immunzellen zu spezifischen epigenetischen Veränderungen führen können, die nur bestimmte Gene betreffen.

Die Manipulation des Stoffwechsels in Immunzellen, insbesondere in T-Zellen, ist vielversprechend, um in entzündliche Autoimmunerkrankungen einzugreifen

erklärt Prof. Dirk Brenner.

Die Studie mit dem Titel „Pyruvate dehydrogenase fuels a critical citrate pool that is essential for Th17 cell effector functions“ wurde Ende März 2023 in Cell Reports, einer multidisziplinären Zeitschrift der renommierten Cell Press Group, veröffentlicht. Begleitend dazu haben die Autoren einen Übersichtsartikel veröffentlicht, der den aktuellen Wissensstand zu diesen spannenden Fortschritten in einem größeren Kontext zusammenfasst. Dieser Artikel ist in der aktuellen Ausgabe (März 2023) der führenden wissenschaftlichen Fachzeitschrift Trends in Immunology (Cell Press) unter dem Titel „Metabolism and epigenetics at the heart of T cell function“ erhältlich.