Un composé fabriqué par le LIH permet de découvrir le fonctionnement des cibles des médicaments

LIH383 aide à élucider le mécanisme clé d’une cible médicamenteuse primaire

• Immuno-Pharmacologie et Interactomique
• Département Infection & Immunité

La molécule LIH383 du Luxembourg Institute of Health, développée à l’origine dans le contexte du soulagement de la douleur, a été utilisée pour cibler spécifiquement les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) (G protein-coupled receptors (GPCRs) 

Afin de comprendre comment ceux-ci sont régulés. Les RCPGs sont les cibles de plus d’un tiers des médicaments commercialisés. L’étude, menée par l’Université du Wisconsin, a permis d’élucider des mécanismes jusqu’alors inconnus pour cette classe de récepteurs, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour le développement de thérapies plus ciblées.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) se trouvent à la surface des cellules. Leur principale fonction est de détecter et de lier les molécules qui circulent dans leur environnement et, selon la molécule, de transmettre le « message » désigné à l’intérieur des cellules. En se liant aux RCPGs, les molécules peuvent amener les cellules à déclencher toutes sortes de processus. Les RCPGs sont notamment responsables de la régulation de notre capacité à voir, goûter et sentir, ainsi que de notre pression sanguine, de notre rythme cardiaque, de notre digestion et du bon fonctionnement de notre système immunitaire.

Les β-arrestines sont un type de protéine que l’on trouve à l’intérieur des cellules. Comme leur nom l’indique, elles peuvent se lier à des RCPGs et « arrêter » ou « bloquer » leur activité, stoppant ou régulant le signal activé de l’extérieur. On a longtemps pensé qu’il s’agissait de la seule fonction des β-arrestines, mais on a récemment découvert qu’elles pouvaient également contrôler des voies de signalisation indépendantes des protéines G. De nouvelles connaissances ont également révélé que certains RCPGs sont capables de recruter préférentiellement des β-arrestines pour réguler une voie de manière sélective, et donc un résultat fonctionnel spécifique, en fonction de la molécule, ou du ligand, qui s’y lie. Étant donné que plus de 30 % des médicaments approuvés par la Food & Drug Administration (FDA) américaine agissent par l’intermédiaire des RCPGs, l’élucidation de la manière dont ils peuvent recruter activement les β-arrestines pour réguler leurs processus cellulaires a des implications importantes pour le développement de médicaments.

Pour faire la lumière sur ce point, un groupe de chercheurs du Medical College of Wisconsin a utilisé un type de RCPG qui se lie exclusivement aux β-arrestines, connu sous le nom de « récepteur de chimiokines atypique » (ACKR), et plus particulièrement l’ACKR3. Les chercheurs ont ensuite utilisé la molécule phare du Luxembourg Institute of Health (LIH), LIH383, pour le cibler. Ce composé a été développé à l’origine pour sa capacité sélective à se lier aux ACKR3 par les chercheurs du LIH, le Dr Andy Chevigné, la Dr Martyna Szpakowska et Max Meyrath, du département Infection et immunité.

En utilisant la résonance magnétique nucléaire, renforcée par les données générées par la plateforme LIH NanoLux pour fournir une analyse structurelle détaillée, le groupe a découvert que l’ACKR3 peut changer de conformation à la fois à l’extérieur (la partie du récepteur qui dépasse de la cellule) et à l’intérieur (la partie du récepteur qui transmet la signalisation intracellulaire) pour lier sélectivement les β-arrestines et donc réguler les réponses fonctionnelles cellulaires. La collaboration a ainsi révélé des dynamiques de récepteurs jusqu’alors inconnues, en plus d’identifier les régions clés responsables des changements structurels des RCPGs.

Ces résultats permettent non seulement de mieux comprendre le fonctionnement des RCPGs, mais aussi de mieux appréhender la manière dont ils sont régulés par de petits médicaments,

déclare la Dr Martyna Szpakowska du groupe Immuno-Pharmacologie et Interactomique du LIH.

Les RCPGs jouent un rôle crucial dans la santé et la maladie et, surtout, constituent l’une des principales cibles des médicaments. Comprendre exactement leur fonctionnement nous permet de les cibler plus spécifiquement, et donc de créer des médicaments plus efficaces,

conclut le Dr Andy Chevigné.

L’étude de pointe, dirigée par le Dr Andrew B. Kleist, Shawn Jenjak et le professeur Brian F. Volkman du Medical College of Wisconsin, a été réalisée en collaboration avec le groupe Immuno-Pharmacology and Interactomics du LIH, le MRC Laboratory of Molecular Biology du Royaume-Uni, la Vrije Universiteit Amsterdam des Pays-Bas et le St. Jude Children’s Research Hospital des États-Unis. Les résultats ont été récemment acceptés dans la prestigieuse revue Science sous le titre complet : « La sélection conformationnelle guide le recrutement de la β-arrestine sur un récepteur couplé aux protéines G biaisées ».

A propos de LIH383

LIH383 est une molécule brevetée par le LIH qui a été développée et brevetée par l’équipe du groupe Immuno-Pharmacologie et Interactomique du Département Infection et Immunité de l’Institut de Santé du Luxembourg, au cours de leurs travaux sur la régulation des opioïdes en 2020 (Meyrath et al. Nature Communications, 2020). Le composé principal est capable de se lier spécifiquement à un récepteur opioïde atypique appelé ACKR3, et par conséquent de l’empêcher de capturer les opioïdes naturellement sécrétés et d’augmenter leur disponibilité dans le cerveau. On s’attend à ce que LIH383 conduise au développement d’une nouvelle classe de médicaments contre la douleur et la dépression, offrant une stratégie thérapeutique nouvelle et innovante pour faire face à la crise des opioïdes. Vous trouverez ici de plus amples informations.