CANBIO – Ausbildungsprogramm für Doktoranden 

Individuelle Projekte – Intrinsische Escape-Mechanismen 

Das erste Arbeitspaket dreht sich um die grundlegende Frage, die Krebs im Zusammenhang mit inhärenten Escape-Mechanismen von Tumoren stellt: Sie betrifft die molekularen Aspekte der Heterogenität von Tumoren und das komplexe Zusammenspiel zwischen dem Tumor und seiner Mikroumgebung, insbesondere im Hinblick auf Immunzellen. 

Ziel eines solchen Verständnisses ist es, das Übel des Krebses an der Wurzel zu packen, um sich dieses neue Wissen für die Verbesserung von Krebstherapien zunutze zu machen. 

Projekt 1: Aufklärung der Genetik von invasiven und von Tumorkern-Kompartimenten bei Glioblastomen 

  • Betreuung: Prof. Rolf Bjerkvig (LIH/UiB), Prof. Simone Niclou (LIH) 

Glioblastome bestehen aus einer dichten Tumormasse und einem hochgradig invasiven Tumorrand, der das Hirnparenchym infiltriert. Wir haben dieses Wachstumsverhalten in klinisch relevanten Tiermodellen nachgebildet und gezeigt, dass Tumoren in einer behandlungsabhängigen Weise auf ein stärker invasives Wachstum umschalten können. Hier werden wir die zugrunde liegenden genetischen und molekularen Mechanismen analysieren, die für diese Muster verantwortlich sind. Dieses Projekt wird neue molekulare Signalwege aufzeigen, die uns in die Lage versetzen sollten, eine gezielte Therapie für die invasive Komponente von Glioblastomen zu entwickeln.  

Projekt 2: Die metabolische Landschaft karzinomassoziierter Fibroblasten und ihre Rolle bei Progression und Resistenz von Darmkrebs 

  • Betreuung: Dr. Elisabeth Letellier (UL), Prof. Serge Haan (UL), 

Karzinomassoziierte Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAFs) spielen vermutlich eine wichtige Rolle in der Tumorentwicklung, insbesondere im Zusammenhang mit der Entstehung und Metastasierung eines Tumors. CAFs sind hochgradig heterogen und verstärken die Zellmigration von epithelialen Tumorzellen, sie weisen eine erhöhte Ausschüttung von proangiogenen Zytokinen auf und begünstigen Entzündungen. Sie können auch die Immunerkennung von Tumorzellen beeinflussen. Unser Ziel ist es, durch die Generierung und Integration von Multi-Omik-Daten (Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik) von normalen Fibroblasten und tumorassoziierten Fibroblasten desselben Patienten mithilfe eines integrierten, rechnergestützten Ansatzes CAF-spezifische metabolische Modelle aufzubauen und CAF-spezifische Targets zu identifizieren. Mit diesem Projekt sollen letztendlich Resistenzmechanismen enträtselt und neue Behandlungsstrategien für Darmkrebs entwickelt werden, die sich auf die Mikroumgebung des Tumors konzentrieren. 

 
Projekt 3: Das nichtkodierende Genom: Beitrag zur Heterogenität von Tumoren und funktionelle Implikationen für Tumorentwicklung und Arzneimittelresistenz

  • Betreuung: Dr. Stephanie Kreis (UL) 

In diesem Projekt geht es um die rechnergestützte Untersuchung der nichtkodierenden (non-coding, nc) Teilen des Genoms von Melanomen: Mutationen und Neuanordnungen (Typen und Zahlen), die sich auf Promotoren und andere regulatorische Regionen sowie auf miRNAs und lncRNAs auswirken. Die potenziellen funktionellen Auswirkungen des nichtkodierenden Genoms auf Tumorentwicklung und Arzneimittelresistenz soll zunächst „in silico“ untersucht werden (RNA-Seq-Daten, generiert aus geeigneten Zellmodellen), daran wird sich eine ausgewählte Validierung im Nasslabor anschließen. 

 
Projekt 4: Rolle von Hypoxie beim Aufbau einer immunsuppressiven Mikroumgebung von Tumoren 

  • Betreuung: Dr. Bassam Janji (LIH) , Dr. Guy Berchem (LIH) 

Tumore nutzen mehrere Mechanismen, um der Immunkontrolle ihres Wirts zu entkommen. Mittlerweile gilt es als gesichert, dass Hypoxie nicht nur starke Auswirkungen auf die Zellbiologie von Tumoren hat, sondern auch am Aufbau einer immunsuppressiven Mikroumgebung von Tumoren beteiligt ist. Ziel dieses Projekts ist es, den (die) molekularen Mechanismus (Mechanismen) zu verstehen, durch den Hypoxie-assoziierte Signalwege den Escape-Prozess von Tumorzellen gegenüber dem Angriff durch Immunzellen steuern. Auf dieser Basis sollen innovative Strategien definiert werden, die die immununterdrückende in eine immununterstützende Umgebung umschalten, um nachhaltigere und erfolgreichere Ansätze in der Immuntherapie von Krebs zu entwickeln.  

 
Projekt 5: Untersuchung der Rolle tumorassoziierter Mikroglia/Makrophagen bei Glioblastomen

  • Betreuung: Dr. Alessandro Michelucci (LIH) , Prof. Simone Niclou (LIH) 

Ein Faktor, der wesentlich zur Entwicklung und Progression eines Tumors beiträgt, ist dessen Fähigkeit, dem Immunsystem zu entkommen. Glioblastome setzten Faktoren frei, die residente Mikroglia, Makrophagen und andere periphere Immunzellen zum Ort des Tumors rekrutieren und in Zellen umwandeln, die den Tumor unterstützen. Unser Ziel ist es, den Beitrag von Mikroglia/Makrophagen bei intrinsischen Escape-Mechanismen von Tumoren zu untersuchen und dazu ihre phänotypische und funktionelle Anpassung im Prozess der Tumorgenese zu analysieren, um sie so umzuprogrammieren, dass sie Aktivitäten zur Bekämpfung des Tumors fördern. 

 
Projekt 6: Identifizierung von Zytoskelett-Targets zur Umkehrung der Immunresistenz bei Brustkrebs

  • Betreuung: Dr Clément Thomas (LIH) , Prof Michel Mittelbronn (LNS)  

Vor Kurzem haben wir entdeckt, dass sich Brustkrebszellen dem durch natürliche Killerzellen (NK-Zellen) induzierten Zelltod durch eine schnelle und ausgeprägte Ansammlung von Aktin in der Kontaktregion von Zelle zu Zelle widersetzen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass eine solche aktinbasierte Reaktion die Zuführung zytolytischer Verbindungen wie z. B. Perforin und Granzym B zu den als Target anvisierten Krebszellen deutlich verringert. Ziel dieses Projekt ist es, die Mechanismen genauer zu charakterisieren, durch die diese Aktinreaktion zur Immunresistenz führt. Außerdem sollen die Regulatoren des Zytoskeletts identifiziert werden, die die Aktinreaktion sowie die dahinter liegenden Signalwege steuern. Anschließend soll die Verwendung dieser Regulatoren und/oder Signalwege als Targets für die Umkehrung der Resistenz von Brustkrebszellen gegenüber NK-Zellen evaluiert werden. 

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